Terapia gênica baseada em vírus restaura a audição na surdez relacionada ao OTOF

Até três em cada 1.000 recém-nascidos apresentam perda auditiva em uma ou nas duas orelhas. Embora os implantes cocleares tragam uma esperança enorme para essas crianças, o procedimento exige cirurgia invasiva. Além disso, esses implantes não conseguem reproduzir por completo as nuances da audição natural.

Pesquisas recentes que eu e meus colegas conduzimos, porém, indicam que uma modalidade de terapia gênica pode restaurar com sucesso a audição em crianças pequenas e também em jovens adultos que nasceram com surdez congênita.

Nosso trabalho se concentrou em crianças pequenas e jovens adultos com surdez relacionada ao OTOF. Essa condição decorre de mutações no gene OTOF, responsável pela produção da proteína otoferlina - uma proteína essencial para a audição.

A otoferlina participa da transmissão dos sinais auditivos do ouvido interno para o cérebro. Quando o gene sofre mutação, essa comunicação falha, resultando em perda auditiva profunda desde o nascimento.

Diferentemente de outras formas de surdez genética, pessoas com mutações no OTOF têm estruturas auditivas preservadas no ouvido interno - o problema é, essencialmente, um único gene crucial que não funciona como deveria.

Isso torna o quadro um candidato ideal à terapia gênica: ao corrigir o gene defeituoso, as estruturas saudáveis já existentes tendem a ser capazes de retomar a função auditiva.

Como a terapia gênica baseada em vírus leva o gene OTOF ao ouvido interno

No estudo, usamos um vírus modificado como sistema de entrega para transportar uma cópia funcional do gene OTOF diretamente às células auditivas do ouvido interno. Esse vírus atua como um mensageiro molecular, levando a correção genética exatamente ao local necessário.

Os vírus modificados fazem isso ao se prenderem primeiro à superfície das células ciliadas e, em seguida, induzirem a célula a engoli-los por completo.

Uma vez dentro, eles aproveitam o sistema natural de transporte da célula até o seu centro de controlo (o núcleo). Ali, por fim, liberam as instruções genéticas para a produção de otoferlina, que são então encaminhadas aos neurônios auditivos.

Nosso grupo já havia realizado estudos em primatas e em crianças (de cinco e oito anos), confirmando que a terapia com vírus era segura. Também conseguimos demonstrar o potencial do tratamento para restaurar a audição - em alguns casos, a níveis quase normais.

Ainda assim, permaneciam perguntas centrais: a terapia funcionaria em pacientes mais velhos? E qual seria a idade mais adequada para receber o tratamento?

Ensaio clínico: participantes, acompanhamento e testes de audição

Para responder a essas questões, ampliamos o ensaio clínico para cinco hospitais e incluímos dez participantes com idades entre um e 24 anos, todos diagnosticados com surdez relacionada ao OTOF. A terapia com vírus foi injetada nos ouvidos internos de cada participante.

Ao longo dos 12 meses do estudo, monitorámos cuidadosamente a segurança por meio de exames otológicos e análises de sangue. As melhorias auditivas foram avaliadas tanto com testes objetivos de resposta do tronco encefálico quanto com avaliações comportamentais de audição.

Nos testes de resposta do tronco encefálico, os pacientes ouviam cliques rápidos ou bipes curtos de diferentes frequências, enquanto sensores registavam a resposta elétrica automática do cérebro.

Em outro teste, os pacientes eram expostos a tons constantes e estáveis em várias frequências, e um computador analisava as ondas cerebrais para verificar se elas acompanhavam automaticamente o ritmo desses sons.

Na avaliação comportamental, os participantes usavam fones de ouvido e ouviam bipes fracos em diferentes frequências. Eles apertavam um botão ou levantavam a mão sempre que percebiam um bip - por mais discreto que fosse.

Ganhos de audição e perfil de segurança observados

As melhorias na audição foram rápidas e expressivas, sobretudo entre os mais jovens. No primeiro mês após o tratamento, a melhoria média total alcançou 62% nos testes objetivos de resposta do tronco encefálico e 78% nas avaliações comportamentais.

Dois participantes chegaram a uma perceção de fala próxima do normal. A mãe de uma participante de sete anos contou que a filha conseguiu ouvir sons apenas três dias depois do tratamento.

Durante os 12 meses, dez pacientes apresentaram efeitos secundários de intensidade muito leve a moderada. O evento adverso mais frequente foi a diminuição de glóbulos brancos. De forma crucial, não houve eventos adversos graves, confirmando um perfil de segurança favorável para essa terapia gênica baseada em vírus.

Tratando a surdez genética

Esta é a primeira vez que resultados desse tipo são obtidos também em pacientes adolescentes e adultos com surdez relacionada ao OTOF.

Os dados ainda trazem pistas importantes sobre a janela ideal de tratamento: crianças entre cinco e oito anos tiveram o benefício mais evidente.

Embora participantes mais novos e mais velhos também tenham melhorado, a recuperação foi menos impressionante. Esses resultados, contraintuitivos nos mais novos, são surpreendentes.

Em teoria, a integridade e a função preservadas do ouvido interno em idades iniciais deveriam prever uma resposta melhor à terapia gênica. No entanto, os achados sugerem que a capacidade do cérebro de processar sons recém-restaurados pode variar conforme a idade. As razões para isso ainda não são compreendidas.

Este ensaio é um marco. Ao aproximar estudos em animais de estudos em humanos e ao incluir pacientes de diferentes idades, entramos em uma nova era no tratamento da surdez genética.

Embora ainda existam dúvidas sobre por quanto tempo os efeitos dessa terapia duram, à medida que a terapia gênica avança, a possibilidade de curar - e não apenas controlar - a perda auditiva genética está se tornando real.

A surdez relacionada ao OTOF é apenas o começo. Nós, juntamente com outras equipas de pesquisa, estamos a desenvolver terapias direcionadas a outros genes, mais comuns, associados à perda auditiva.

Esses alvos são mais complexos de tratar, mas estudos em animais têm mostrado resultados promissores. Estamos otimistas de que, no futuro, a terapia gênica estará disponível para muitos tipos diferentes de surdez genética.

Maoli Duan, Professora Associada, Consultora Sênior, Karolinska Institutet

Este artigo foi republicado de The Conversation sob uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.