SIRT6 pode reverter alterações de cromatina no fígado envelhecido

Dentro de cada célula do fígado, o DNA fica firmemente enrolado e administrado por um sistema que decide quais genes entram em ação e quais permanecem silenciosos. Em tecidos jovens, esse mecanismo se mantém estável. Com o passar dos anos, ele vai ficando mais frouxo.

Recentemente, uma equipe em Israel colocou em xeque a ideia - sustentada por muito tempo - de que, uma vez instaladas, essas mudanças não poderiam ser desfeitas.

E o que os cientistas observaram em fígados de camundongos idosos foi diferente do que a maioria esperava.

Como o envelhecimento altera o DNA

No núcleo de cada célula, o DNA não fica solto: ele se enrola com força em torno de proteínas, formando uma estrutura que funciona como um painel de comando da atividade genética.

Essa arquitetura ajuda a definir quais genes são ligados e quais seguem inativos. Em tecidos jovens e saudáveis, esse controlo permanece rigoroso.

Com a idade, porém, essa organização começa a perder consistência.

Em fígados de camundongos velhos, os investigadores verificaram que a cromatina - a estrutura compacta de DNA e proteínas que mantém o genoma ordenado - foi-se afrouxando, pouco a pouco, em regiões que deveriam continuar bem fechadas.

Os efeitos aparecem de forma direta: genes inflamatórios que deveriam ficar adormecidos passam a ser ativados, enquanto genes necessários ao funcionamento normal do fígado vão sendo progressivamente desligados.

Com isso, a “identidade” molecular do fígado começa a desviar do padrão esperado.

Uma proteína reage

O professor Haim Cohen dirige o Centro Sagol de Longevidade Humana Saudável, na Universidade Bar-Ilan (BIU), em Ramat Gan, Israel.

Há anos, Cohen investiga uma proteína chamada SIRT6 e a sua relação com a longevidade.

Em trabalhos anteriores, a equipa já tinha demonstrado que camundongos com níveis mais elevados de SIRT6 vivem mais e envelhecem de forma mais lenta.

A SIRT6 é produzida naturalmente pelas células e atua ativamente para manter a cromatina organizada e estável. Em tecidos envelhecidos, essa função de proteção parece perder força.

No estudo mais recente, liderado pelos doutorandos Ron Nagar e Zacharia Schwartz, veio a pergunta mais difícil: a SIRT6 faria mais do que apenas desacelerar o envelhecimento? Ela conseguiria empurrar um fígado envelhecido de volta na direção de um estado mais jovem?

“À medida que envelhecemos, o genoma perde a sua organização adequada. Genes que deveriam permanecer silenciosos tornam-se ativados, especialmente genes inflamatórios, enquanto genes necessários para o funcionamento normal do fígado começam a desligar-se”, disse Cohen.

Recuando o relógio

Para testar a hipótese, os pesquisadores introduziram SIRT6 em camundongos que já eram idosos por meio de um método de entrega viral - em essência, um veículo molecular que levou cópias adicionais da proteína diretamente para as células do fígado.

Muitas das alterações na cromatina acumuladas ao longo da vida dos animais começaram a regredir.

Áreas que tinham ficado mais “abertas” voltaram a compactar-se. A atividade de genes inflamatórios diminuiu, e programas metabólicos que estavam silenciados tornaram a ser ativados.

O padrão geral de genes ativos e inativos no fígado aproximou-se, de forma mensurável, do que os cientistas observam em animais jovens - não se tratou de uma reposição total, mas de uma reversão com relevância biológica.

“O que descobrimos é que a SIRT6 pode ajudar a rebobinar este processo. Em termos simples, pegámos num fígado velho e restaurámos a sua organização de DNA para um estado muito mais jovem”, disse Cohen.

Identificando a assinatura molecular

A equipa também encontrou uma marca química específica que assinala pontos da cromatina onde ocorre o afrouxamento associado ao envelhecimento.

A SIRT6 consegue remover essa marca, recuperando a estrutura mais compacta característica de tecidos mais jovens.

Essa marca pode tornar-se um indicador concreto a ser acompanhado: uma forma de medir quanto desse afrouxamento aconteceu num tecido e quanto uma intervenção conseguiu reverter.

Um estudo anterior já tinha ligado a SIRT6 à maneira como o fígado regula o seu metabolismo.

O que ainda não tinha sido demonstrado, contudo, era a ligação específica entre a proteína, essa marca química e a reversão ativa das mudanças na cromatina num animal já envelhecido.

Um novo alvo para um envelhecimento saudável

Grande parte da investigação sobre envelhecimento concentra-se em problemas isolados - cancro, diabetes, neurodegeneração - analisados um a um.

O trabalho de Cohen mira mais “a montante”: em vez de uma doença específica, o foco é a perda de ordem genética que pode preparar o terreno para várias delas.

“Isto é empolgante porque sugere que o envelhecimento pode ser mais maleável do que acreditávamos. Se conseguirmos restaurar uma organização saudável da cromatina, talvez no futuro possamos preservar a função dos tecidos, reduzir a inflamação e melhorar a saúde durante o envelhecimento”, disse Cohen.

Limitações do estudo e pesquisas futuras

O estudo ainda está numa fase inicial, em camundongos, e não se trata de um tratamento pronto para seres humanos. A investigação avaliou apenas animais machos e analisou um único órgão: o fígado.

Por isso, os resultados podem não se aplicar de forma direta a pessoas, a fêmeas ou a outros tecidos do organismo.

Ainda assim, o que o trabalho estabelece - pela primeira vez - é que as alterações de cromatina num fígado já envelhecido não são definitivas. Elas podem ser empurradas para trás.

Para a biologia do rejuvenescimento - área voltada a reverter aspetos do envelhecimento, e não apenas a abrandar as suas consequências - isso acrescenta um peso real.

O estudo entrega aos especialistas uma proteína específica sobre a qual atuar, uma marca objetiva para monitorizar e uma demonstração, num sistema vivo, de que o processo pode andar em sentido inverso.

Os próximos estudos terão de esclarecer se a mesma reversão pode ocorrer em humanos, em fêmeas e em tecidos para além do fígado.

Essas são as perguntas que a equipa de Cohen e outros investigadores da área estão agora a começar a explorar.