Microproteínas e peptídeínas revelam o proteoma escuro faltante no catálogo humano

Todas as células do corpo humano funcionam à base de proteínas. Há décadas, cientistas vêm catalogando essas moléculas, e o total tem permanecido por anos em torno de 19.500 - um número que a maioria dos pesquisadores considera praticamente fechado.

Novas evidências, porém, vindas de um enorme estudo internacional, indicam que essa “lista de peças” padrão deixou passar uma camada inteira de participantes moleculares. Não se trata de alguns poucos casos isolados, mas de uma nova classe de moléculas que as células vêm produzindo o tempo todo.

Contando as proteínas que faltavam

Pesquisadores do Consórcio internacional TransCODE vasculharam 95.520 experimentos de detecção de proteínas e encontraram sinais de microproteínas que haviam sido ignoradas pelo catálogo tradicional.

O foco do grupo recaiu sobre mais de 7.200 trechos de DNA pouco familiares, que alguns cientistas já tinham descartado como silenciosos. Aproximadamente 1 em cada 4 não era. Mais de 1.700 desses segmentos geraram moléculas detectáveis, semelhantes a proteínas.

O estudo teve co-liderança do Dr. Sebastiaan van Heesch, líder de grupo de pesquisa no Princess Máxima Center for pediatric oncology (Máxima Center), e do Dr. John Prensner, neuro-oncologista pediátrico da University of Michigan Medical School.

Mais de 60 pesquisadores, distribuídos por mais de 30 instituições, participaram do trabalho. Computadores ficaram processando sem parar por cerca de 20.000 horas. Ao todo, foram 3,7 bilhões de fragmentos de dados moleculares brutos.

Dentro do proteoma escuro

As regiões de DNA investigadas pela equipe foram por muito tempo tratadas como “trechos silenciosos” - partes que são lidas pela maquinaria celular, mas que, na visão convencional, não resultariam em nada que o organismo realmente utilizasse. Seriam becos sem saída.

Essa premissa empurrou a busca para dentro do chamado proteoma escuro, expressão usada para designar produtos gênicos que não entravam no mapa genético oficial do corpo.

O que os dados mostraram foi o contrário do esperado: muitas dessas regiões de fato produzem alguma coisa. As moléculas aparecem como cadeias curtas e bem definidas de aminoácidos - as unidades químicas que formam as proteínas - e surgem de maneira consistente em múltiplos experimentos.

A maioria é minúscula. Cerca de 65% têm menos de 50 aminoácidos, enquanto menos de 1% das proteínas já presentes na lista padrão ficam abaixo desse tamanho.

Uma terceira categoria biológica

É aqui que o cenário ficou estranho. A equipe de van Heesch supunha que as novas moléculas se pareceriam com proteínas tradicionais. Em grande parte, não se pareciam. Apenas cerca de uma dúzia lembrava proteínas conhecidas.

O restante ficava num meio-termo desconfortável: eram claramente reais, claramente compostas por aminoácidos, mas sem qualquer função conhecida dentro da biologia humana.

Os pesquisadores passaram mais de um ano definindo como chamá-las. A solução, acordada com especialistas em anotação de toda a área: peptídeínas. O nome estabelece uma terceira possibilidade para aquilo que uma sequência de DNA pode gerar.

Uma peptídeína não é exatamente uma proteína - por convenção, proteína é aquela que tem um papel confirmado no organismo. Já as peptídeínas são detectáveis, mas sua função no corpo humano, por enquanto, permanece desconhecida.

A descoberta de OLMALINC

Para verificar se alguma peptídeína realmente faz algo, os cientistas recorreram à edição gênica por CRISPR - a ferramenta molecular que permite aos laboratórios desligar sequências genéticas específicas.

Trabalhos anteriores já sugeriam que essas regiões negligenciadas poderiam codificar proteínas essenciais, mas ninguém havia demonstrado isso em escala, atravessando centenas de tipos de células humanas.

Seis peptídeínas se destacaram na triagem. A mais impressionante vinha de um trecho de DNA chamado OLMALINC - uma região que, durante muito tempo, o campo considerou incapaz de produzir qualquer proteína.

Quando os pesquisadores desligaram OLMALINC, cerca de 85% de mais de 485 linhagens de células cancerígenas avaliadas passaram a apresentar sobrevivência prejudicada.

Experimentos posteriores confirmaram que o dano ocorria pela perda da própria peptídeína, e não do mensageiro genético no qual ela é codificada.

As análises indicaram que OLMALINC participa de duas tarefas celulares básicas: a divisão celular e a resposta a danos no DNA - embora o modo exato como se encaixa nesses processos ainda esteja sendo esclarecido.

Até este estudo, ninguém havia mostrado que uma peptídeína poderia ser essencial para tantos tipos de células de câncer ao mesmo tempo.

Alvos para nova imunoterapia

Muitas das peptídeínas recém-detectadas também foram encontradas na superfície das células, apresentadas ao sistema imunológico da mesma forma que células infectadas ou malignas se “marcam” para serem atacadas. Isso traz implicações diretas para a imunoterapia contra o câncer.

Pesquisas anteriores, com fragmentos relacionados na superfície celular, já haviam demonstrado que células imunológicas podem ser treinadas para reconhecer e destruir células cancerígenas que exibem esses sinais.

O novo catálogo oferece a desenvolvedores de medicamentos e a laboratórios acadêmicos um conjunto muito maior de candidatos. Alguns já estão avançando em fases iniciais de desenvolvimento como vacinas contra o câncer e como alvos de imunoterapia.

Próximos passos para o proteoma escuro

O banco de dados de proteínas humanas está prestes a crescer. As descobertas estão sendo disponibilizadas em formato de código aberto, para que outros laboratórios possam investigar as novas entradas diretamente, sem esperar anos por confirmação.

Para pacientes, o impacto prático tende a ser mais lento, mas é concreto. Algumas doenças genéticas resistiram a explicações porque as regiões de DNA relevantes não eram consideradas capazes de produzir nada. Agora, talvez sejam.

E, no caso do câncer, peptídeínas das quais as células não conseguem prescindir são exatamente o tipo de alvo que desenvolvedores de fármacos procuram há décadas - e o novo catálogo reúne dezenas de candidatos inéditos.

O que a área sabe hoje, e não sabia na semana passada, é algo bem definido: milhares de pequenas moléculas estão realizando trabalho dentro de células humanas sem que ninguém as estivesse monitorando.