VERVE-102 no Heart-2: infusão única de edição genética desliga o PCSK9 e reduz o colesterol LDL

Há cerca de 20 anos, cientistas identificaram que algumas pessoas carregam uma mutação que desliga de forma permanente um único gene no fígado.

Esses indivíduos mantêm o colesterol baixo por toda a vida e sofrem muito menos infartos - não por mérito de hábitos ou rotinas, mas por causa dos genes que herdaram.

Desde então, pesquisadores tentam reproduzir essa proteção de maneira artificial.

Agora, um novo ensaio sugere que isso pode ser alcançado com uma única infusão, capaz de imitar o que esses genes “de sorte” já fazem naturalmente para reduzir o colesterol.

Uma infusão, efeitos duradouros

A infusão se chama VERVE-102, uma terapia experimental criada pela Verve Therapeutics, hoje uma subsidiária da Eli Lilly.

O VERVE-102 foi testado em 35 adultos cujo organismo tem dificuldade em manter o colesterol LDL sob controlo, em geral por causa de uma condição hereditária.

O estudo foi conduzido pelo Dr. Sekar Kathiresan, cardiologista que cofundou a empresa e atualmente atua como vice-presidente sénior na Lilly.

Cada voluntário recebeu uma única dose, e a equipa passou a observar o que ocorreria depois.

O Heart-2 é o segundo teste em humanos de um medicamento de edição genética da Verve direcionado ao colesterol “ruim”.

Uma tentativa anterior foi interrompida em 2024 por preocupações de segurança, o que levou a uma reformulação na forma como o tratamento é administrado.

Desligando um gene ligado ao colesterol

A terapia usa edição de base, uma modalidade precisa de edição genética que troca uma única “letra” do DNA sem cortar as duas fitas.

Os médicos aplicam o sistema de edição por via intravenosa; ele é transportado dentro de pequenas bolhas de gordura chamadas nanopartículas lipídicas.

Ao entrar nas células do fígado, a edição foi concebida para silenciar um gene chamado PCSK9. A proteína produzida por esse gene limita o quanto de colesterol o fígado consegue retirar do sangue. Ao desligá-lo, o colesterol no sangue diminui.

A ideia veio da genética: algumas pessoas já nascem com o PCSK9 naturalmente desligado, e o colesterol delas permanece baixo por toda a vida.

Um artigo publicado há duas décadas mostrou que esses indivíduos também têm muito menos infartos do que o restante da população.

Níveis de colesterol caem rapidamente

No grupo que recebeu a dose mais alta, o colesterol LDL caiu, em média, 62% após uma única infusão. Os níveis de PCSK9 no sangue diminuíram até 88%, e as reduções surgiram em poucas semanas.

O que mais surpreendeu a equipa, para além da magnitude da queda, foi a duração do efeito. Alguns voluntários já são acompanhados há mais de um ano, e o colesterol não voltou a subir.

Nos demais grupos de dose, os efeitos foram menores: cerca de 9% na dose mais baixa e aproximadamente metade nas doses intermediárias. Quanto maior a dose, maior o impacto.

Esse é o padrão que os pesquisadores esperam observar nesta fase do desenvolvimento.

Avaliando riscos a longo prazo

Nenhum participante apresentou um efeito adverso grave associado ao medicamento. Alguns tiveram reações leves durante a própria infusão, incluindo fadiga e calafrios leves. Ambos desapareceram sem necessidade de intervenção.

Todos os voluntários receberam a dose completa, e ninguém abandonou o estudo.

Desde o início, a grande dúvida em torno dessa abordagem tem sido a segurança.

O composto anterior da Verve foi interrompido depois que voluntários apresentaram alterações laboratoriais sem explicação clara, provavelmente relacionadas ao sistema de entrega original.

O VERVE-102 utiliza um revestimento lipídico diferente e um “marcador” de açúcar que ajuda a direcioná-lo para as células do fígado. Essa reformulação parece ter resolvido o problema anterior. Neste ensaio, não surgiram sinais de segurança graves.

Acompanhando a persistência dos efeitos

Ensaios de Fase 1 são, por definição, pequenos e raramente mostram o quadro completo. O Heart-2 incluiu 35 voluntários distribuídos em seis grupos de dose, com um período médio de acompanhamento de cerca de nove meses.

Quinze participantes já foram acompanhados por pelo menos um ano.

Se o efeito se mantém por cinco, 10 ou 30 anos é uma questão separada. A equipa de Kathiresan inscreveu participantes num estudo de seguimento de longo prazo, que os acompanhará por até 15 anos.

A edição foi planeada para ser permanente. O DNA não retorna à sequência original; uma vez que a letra é trocada, ela permanece trocada.

No outono passado, um ensaio separado de uma terapia de edição genética relacionada, desenvolvida por outra empresa, relatou efeitos semelhantes.

Substituindo anos de tratamento

Os medicamentos tradicionais para colesterol interferem na química do corpo todos os dias. As estatinas bloqueiam uma enzima que o fígado usa para produzir colesterol, e fármacos injetáveis mais recentes miram a proteína PCSK9.

Ambos deixam de funcionar no momento em que o paciente para de usá-los.

Essa dependência ajuda a explicar por que a adesão ao tratamento segue sendo um problema tão persistente. Pessoas que se sentem bem podem esquecer a reposição, interromper por efeitos colaterais ou simplesmente parar o uso sem avisar o médico.

Uma infusão única muda a lógica: não há comprimidos diários para lembrar, nem injeções mensais, nem coparticipações se estendendo pela próxima década.

Uma consulta, uma infusão, e o gene que influencia o colesterol permanece editado.

Ensaios maiores de colesterol estão a caminho

A Fase 1 é apenas o começo de um caminho longo até uma eventual aprovação. A Lilly planeia iniciar um estudo maior de Fase 2 até o fim de 2026, com monitorização de segurança a longo prazo por anos.

O custo é a outra grande incógnita. Terapias genéticas já existentes para doenças raras podem custar milhões de dólares por paciente.

Um tratamento voltado a dezenas de milhões de pessoas com colesterol alto obrigaria operadoras de planos de saúde e formuladores de políticas a enfrentar debates que o campo ainda não precisou encarar.

Até este ensaio, nenhuma equipa havia demonstrado em humanos que uma única infusão poderia desligar de forma duradoura um gene relacionado ao colesterol sem efeitos adversos graves. Agora, essa evidência existe.

As doenças cardíacas continuam a ser a principal causa de morte no mundo, e a maior parte das estratégias de prevenção depende de que pacientes tomem medicação diariamente de forma consistente.

Um tratamento que elimine essa exigência pode alterar de maneira fundamental a equação.