Ensaio com BIIB094 silencia LRRK2 e reduz proteína ligada à doença de Parkinson

O principal fator genético de risco para a doença de Parkinson está concentrado em um único gene. Por anos, cientistas tentaram bloquear a proteína produzida por ele quando esse mecanismo “desregula”. O que ainda não havia sido testado era o efeito de calar essas instruções antes mesmo de a proteína ser formada.

Um ensaio clínico acabou de responder a essa pergunta. Oitenta e duas pessoas com Parkinson receberam um fármaco aplicado diretamente no líquido cefalorraquidiano, criado para localizar e destruir a mensagem genética por trás do problema. Os resultados voltaram com um sinal inequívoco.

Um alvo diferente

O gene em questão é o LRRK2, o culpado genético mais comum na doença de Parkinson. Certas variantes aumentam o risco ao longo da vida de desenvolver a condição e, além disso, muitos pacientes que não carregam essas variantes apresentam alta atividade da proteína produzida pelo gene.

Reduzir essa atividade é um objetivo perseguido há anos. Tentativas anteriores com fármacos de pequenas moléculas conseguiram agir no nível molecular, mas trouxeram efeitos adversos nos pulmões e nos rins, o que desacelerou o avanço dessa linha de pesquisa.

Omar S. Mabrouk, neurocientista da Biogen, liderou o novo ensaio com colaboradores da Ionis Pharmaceuticals.

O medicamento testado, BIIB094, é um pequeno fragmento sintético de material genético, projetado para encontrar dentro das células as instruções químicas do LRRK2 e sinalizá-las para destruição antes que a proteína seja produzida.

A estratégia geral - muitas vezes chamada de silenciamento gênico - é a mesma tecnologia por trás de um tratamento aprovado para uma forma de ELA. No caso do Parkinson, porém, trata-se de um território novo.

Como o ensaio foi conduzido

O estudo recrutou 82 adultos com Parkinson em centros da América do Norte, Europa e Israel. Como o composto não atravessa sozinho a barreira do sangue até o cérebro, os médicos aplicaram o fármaco diretamente no canal espinal.

A Parte A incluiu 40 participantes que receberam uma dose única - entre 10 e 150 miligramas - ou um placebo de solução salina. A Parte B incluiu 42 pacientes que receberam quatro doses em três níveis de dose, com intervalos de quatro semanas entre as aplicações.

Na Parte B, os pesquisadores separaram os participantes de acordo com a presença ou não de uma variante de LRRK2. Também acompanharam o medicamento no sangue e no líquido cefalorraquidiano, usando como referência um ensaio anterior com um inibidor diferente de LRRK2 para definir a faixa de doses.

Sinais no líquido

O fármaco gerou resultados biológicos marcantes. A proteína LRRK2 no líquido cefalorraquidiano caiu em até 59% nos participantes tratados. Doses mais altas levaram a reduções maiores.

Um segundo marcador no mesmo líquido também diminuiu em até metade - um indicador que revela quão ativo o LRRK2 está de fato dentro das células, e não apenas quanto dessa proteína existe. É justamente esse comportamento que os cientistas querem silenciar.

Antes deste estudo, ninguém havia quantificado essas mudanças em pessoas vivas. As evidências anteriores vinham de camundongos e macacos, nos quais as injeções reduziram a proteína no tecido cerebral. Observar essa queda acontecendo em voluntários humanos foi algo novo.

Uma checagem de segurança

Um ensaio de primeiro uso em humanos é, em grande parte, um estudo de segurança. Efeitos colaterais apareceram em cerca de dois terços dos participantes da Parte A e em aproximadamente cinco de cada seis na Parte B.

Na maioria das vezes, foram dores de cabeça, dor nas costas e queixas semelhantes, associadas ao procedimento de injeção no canal espinal, e não ao BIIB094 em si. Em nenhuma das partes do estudo houve eventos adversos graves atribuídos ao BIIB094.

Esse resultado não era certo de antemão. O LRRK2 tem funções nos pulmões e nos rins, e foi justamente nessas áreas que abordagens anteriores com pequenas moléculas encontraram obstáculos. Ao direcionar o medicamento diretamente ao líquido cefalorraquidiano, parece ter sido possível manter a maior parte de sua atividade no cérebro e na medula espinal.

Além de quem carrega a mutação

A maior surpresa foi em quem o medicamento funcionou. O desenho do BIIB094 tinha como foco pacientes com mutações no LRRK2, o grupo com o vínculo genético mais claro. Ainda assim, as medições no líquido cefalorraquidiano de participantes que não eram portadores mostraram a mesma queda.

Isso altera o tamanho potencial da população que poderia se beneficiar. Variantes de LRRK2 aparecem em poucos por cento dos casos de Parkinson, mas a proteína diminuiu em todos os tratados. Assim, a audiência de uma terapia futura parece ser maior do que os números genéticos, por si só, sugerem.

O ensaio não foi planejado para avaliar sintomas, portanto nada aqui demonstra que o medicamento trará benefício clínico para não portadores. O que os dados indicam é que a biologia do LRRK2 pode estar envolvida em mais casos de Parkinson do que a genética isolada dá a entender.

Indícios de mecanismo

Um achado mais discreto apareceu por trás dos resultados principais. No líquido cefalorraquidiano de pacientes tratados, houve redução de níveis de certas proteínas associadas aos compartimentos de reciclagem da célula. Esses compartimentos fazem a limpeza de resíduos moleculares dentro dos neurônios.

Essas estruturas, chamadas lisossomos, degradam partes celulares desgastadas e removem detritos. A disfunção delas é associada ao Parkinson há anos, e o LRRK2 é uma das proteínas que as regula.

Quando o fármaco reduziu a atividade do LRRK2, também mudaram as proteínas liberadas por esses compartimentos para o líquido ao redor. O ensaio detectou essa alteração - um indício de que o medicamento pode estar interferindo em processos subjacentes da doença, e não apenas diminuindo uma única proteína.

O que vem a seguir

Pela primeira vez, pesquisadores demonstraram em humanos que é possível reduzir, dentro do cérebro, a atividade de um gene ligado ao Parkinson. O composto atingiu o alvo, reduziu a proteína e não trouxe problemas graves de segurança.

Agora o trabalho muda de escala. Um ensaio de fase 2 vai verificar se a mesma biologia se traduz em progressão mais lenta da doença em escalas padrão de avaliação motora e cognitiva. Um programa paralelo para Alzheimer segue uma estratégia semelhante.

Para pacientes atendidos hoje em consultórios, nada muda nas terapias atuais. Para a área, porém, a visão de medicina de precisão no Parkinson - identificar uma causa molecular e agir sobre ela - avançou da teoria para um efeito mensurável em pessoas vivas.