Como a proteína GPNMB pode travar a propagação da doença de Parkinson

A doença de Parkinson costuma ser narrada como a história de neurónios que vão morrendo: proteínas tóxicas acumulam-se no interior das células, elas deixam de funcionar e, com o tempo, os sintomas pioram. Nessa versão, as células imunitárias do cérebro quase sempre ficam fora do enredo - como se apenas reagissem ao estrago, sem o impulsionar.

Um novo estudo indica que esse papel pode estar errado. Células imunitárias próximas de neurónios em degeneração parecem libertar uma proteína que ajuda ativamente a doença a disseminar-se - e os investigadores dizem ter encontrado uma forma de bloquear esse processo.

Como o Parkinson se espalha

A doença de Parkinson afeta mais de um milhão de pessoas nos Estados Unidos, com cerca de 90.000 novos diagnósticos por ano. A progressão acontece por etapas à medida que a doença avança pelo cérebro, o que explica por que os sinais e sintomas tendem a agravar-se ao longo do tempo.

Por trás dessa progressão está uma proteína mal dobrada chamada alfa-sinucleína. Ela forma aglomerados dentro dos neurónios e provoca danos. Em seguida, esses aglomerados escapam para os espaços entre as células; neurónios saudáveis acabam por absorvê-los e passam a produzir o mesmo acúmulo tóxico.

A neurologista Alice Chen-Plotkin, MD, Parker Family Professor of Neurology na University of Pennsylvania (Penn Medicine), vem investigando o que transporta essa propagação tóxica de célula para célula. Nos resultados mais recentes, o foco recai sobre o próprio sistema imunitário do cérebro.

“Many patients with Parkinson’s disease are diagnosed in the early stages, when symptoms are relatively mild, but there is currently no treatment that slows the progression,” disse Chen-Plotkin. O novo trabalho sugere, segundo ela, que a equipa identificou um alvo promissor.

Um ciclo oculto

Num artigo anterior, o grupo de Chen-Plotkin apontou uma proteína chamada GPNMB como um elemento central no deslocamento da alfa-sinucleína entre células. O estudo novo detalha de onde vem essa proteína e o que faz com que ela entre em ação.

Quando um neurónio começa a morrer, as células imunitárias residentes do cérebro - a microglia - concentram-se ao redor dele. Essas células aumentam a produção de GPNMB. Depois, enzimas separam a porção externa da proteína, libertando um fragmento que passa a difundir-se pelo tecido próximo.

Esse fragmento livre alcança neurónios saudáveis e facilita que eles absorvam alfa-sinucleína do exterior. Neurónios danificados, por sua vez, induzem ainda mais libertação de GPNMB, permitindo que células vizinhas captem mais dessa proteína. Forma-se, assim, um ciclo que se reforça sozinho.

Quebrando o ciclo

Para verificar se interromper esse ciclo poderia desacelerar a doença, a equipa desenvolveu anticorpos concebidos para se ligar à GPNMB e bloquear a sua função. Os anticorpos foram adicionados a neurónios cultivados em laboratório que tinham sido expostos a aglomerados de alfa-sinucleína.

Os neurónios que receberam os anticorpos não incorporaram os aglomerados tóxicos. A propagação parou. Culturas com microglia que não tinha GPNMB também permaneceram livres desses aglomerados, reforçando que a proteína era a peça em falta.

Chen-Plotkin descreveu o processo como um ciclo autoalimentado: neurónios danificados libertam GPNMB, neurónios próximos absorvem mais alfa-sinucleína e o dano estende-se. Ao cortar esse encadeamento, disse ela, a disseminação deve abrandar.

Evidência em cérebros humanos

Experimentos em células mostram apenas uma parte do quadro. Para confirmar se a GPNMB desempenha o mesmo papel no Parkinson humano, a equipa analisou tecido de 1.675 cérebros armazenados no banco de cérebros da Penn Medicine.

Pessoas portadoras de genes associados a maior produção de GPNMB apresentavam, no momento da morte, danos por alfa-sinucleína mais disseminados no cérebro.

Esse padrão apareceu de forma específica para a doença de Parkinson. As mesmas variantes não mostraram ligação com danos cerebrais causados pela doença de Alzheimer ou por condições relacionadas.

Até este estudo, ninguém tinha demonstrado que indivíduos cujos genes levam a mais produção de GPNMB tendem a ter danos mais extensos de Parkinson. Essa associação conecta os achados laboratoriais ao que se observa em doentes reais.

Um alvo mais seguro

Uma preocupação comum ao definir um novo alvo terapêutico é saber se inibi-lo pode causar prejuízos em outras partes do organismo. Neste ponto, a GPNMB parece ser uma exceção favorável.

Pessoas que nascem sem GPNMB funcional desenvolvem apenas uma descoloração leve da pele - uma condição rara, porém pequena. O sistema nervoso funciona normalmente. Para terapias voltadas à proteína, isso é um sinal encorajador.

Esse dado fortalece o argumento para avançar com os anticorpos rumo a testes em humanos. A doença de Parkinson afeta cerca de dez milhões de pessoas no mundo e está entre as condições neurológicas que mais crescem no planeta.

Caminho para o tratamento

Os tratamentos atuais para Parkinson - incluindo comprimidos de levodopa e um elétrodo implantado que realiza estimulação cerebral profunda - atuam sobre os sintomas depois que a doença já se estabeleceu. Eles reduzem tremores e melhoram a mobilidade. Mesmo assim, a disseminação subjacente continua.

Um medicamento que bloqueie a GPNMB miraria outra camada da doença. Em vez de compensar a perda de neurónios, procuraria impedir que o dano se espalhe ainda mais. Quem recebe diagnóstico cedo, quando os sintomas ainda são leves, teria maior benefício.

O que este estudo altera é a imagem de como o Parkinson continua a avançar depois de começar: não apenas neurónios a morrer, mas um ciclo entre esses neurónios e as células imunitárias que respondem ao dano.

Interromper esse ciclo passa a ser um alvo concreto. O mecanismo que impulsiona silenciosamente o Parkinson ganha agora um nome, uma explicação e uma forma de ser travado.