Novo estudo: psilocibina pode potenciar a gabapentina na dor neuropática

A gabapentina é a prescrição padrão para dor nervosa após cirurgia, diabetes ou lesão. É um medicamento em que médicos confiam e ao qual recorrem com frequência. Ainda assim, entre um terço e metade dos pacientes acabam com pouco alívio.

Um novo estudo do Reino Unido mostrou que uma única dose de psilocibina - o composto psicadélico presente em certos cogumelos - alterou, semanas depois, a forma como esse fármaco se comportou.

A gabapentina não tinha mudado. O que mudou foi algo no cérebro.

Reinicialização de redes de dor

O trabalho, liderado pela Dra. Maria Maiarú, da Universidade de Reading, utilizou camundongos com dano nervoso numa das patas traseiras.

Após a lesão, os animais passam a apresentar um tipo de hipersensibilidade que se assemelha à dor neuropática em humanos.

Um toque leve na pata provoca um sobressalto. Um piso frio torna-se insuportável. Em seguida, os investigadores aplicaram em cada camundongo uma única injeção de psilocibina, o composto que confere aos “cogumelos mágicos” o seu efeito psicadélico.

Em até 2 horas, os animais tratados reagiam à pressão na pata lesionada com muito mais tranquilidade do que os do grupo de controlo.

Mudanças duradouras nas conexões

O alívio não foi apenas um amortecimento passageiro. Nos camundongos machos, manteve-se por cerca de 4 semanas após essa dose única.

A equipa de Maiarú sustenta que a explicação está em como as regiões do cérebro que processam a dor se comunicam entre si.

Ao que tudo indica, a substância remodela o “cabeamento” dessas áreas. E os padrões alterados permanecem muito depois de o composto já ter sido eliminado.

Trabalhos anteriores de imagem com pacientes humanos já tinham observado mudanças de conectividade igualmente duradouras após terapia com psilocibina para depressão.

Agora, o achado sobre dor leva essa mesma observação para outro território clínico.

Potencialização de um medicamento já existente

O mais impressionante não foi o que a psilocibina fez sozinha. Foi o que ocorreu quando a gabapentina foi administrada a camundongos que tinham recebido psilocibina quase um mês antes.

Nessa altura, o efeito analgésico direto do psicadélico já tinha diminuído. Os animais voltaram a ficar sensíveis ao toque.

Mesmo assim, uma única injeção de gabapentina gerou um alívio intenso que durou de 2 horas até cerca de 4 dias.

Nos camundongos que tinham recebido apenas solução salina antes da gabapentina, a mesma dose produziu uma resposta mais fraca e que desapareceu rapidamente.

O fármaco não tinha mudado. O cérebro que o recebia é que estava diferente.

Outros caminhos podem estar envolvidos

Para mapear o mecanismo, o grupo pré-tratou camundongos com volinanserina, um composto que bloqueia um receptor específico de serotonina no cérebro.

Esse receptor é o responsável pelos efeitos de alteração da perceção causados pela psilocibina.

Bloquear o recetor antes da dose de psilocibina reduziu de forma substancial o alívio de dor observado depois.

O característico tremor rápido da cabeça, que sinaliza atividade psicadélica em camundongos, desapareceu. E grande parte do efeito protetor também se perdeu.

Ainda assim, algum alívio permaneceu - mas não todo.

Esse resultado parcial sugere que outras vias carregam parte do efeito, provavelmente envolvendo um fator de crescimento que o composto parece libertar em regiões cerebrais ligadas à dor.

Implicações para o tratamento de dor crónica

Curiosamente, a psilocibina só funcionou sobre uma dor já instalada. Quando a equipa administrou o composto 30 dias antes da lesão nervosa, não houve efeito.

Os camundongos desenvolveram sensibilidade com a mesma facilidade que os animais não tratados.

O composto aparenta precisar de uma rede de dor já estabelecida e disfuncional para atuar.

O pré-tratamento num sistema nervoso saudável não cria resiliência contra danos futuros. Essa ordem dos eventos tem implicações práticas.

Ela direciona qualquer trabalho clínico futuro para pessoas que já vivem com dor crónica, em vez de usos preventivos, e torna mais precisas as previsões sobre quais pacientes podem beneficiar-se.

Ambos os sexos responderam

Diferenças entre sexos poderiam ter complicado o quadro - mas não complicaram. Camundongos machos e fêmeas apresentaram alívio de dor após uma dose única, algo que não é rotineiro nesta área da investigação em dor.

Onde houve divergência foi na duração. Nas fêmeas, o efeito manteve-se forte por cerca de uma semana. Nos machos, estendeu-se por aproximadamente 4 semanas.

Essa diferença pode influenciar a forma como esquemas de dose seriam planeados em eventuais estudos com humanos.

Boa parte do trabalho fundamental neste campo foi feita apenas com animais machos, e essas lacunas já causaram problemas mais tarde na tradução clínica.

Por isso, o resultado observado em ambos os sexos aqui é raro o suficiente em estudos iniciais de dor para merecer atenção.

A psilocibina pode reformular a terapia da dor

Pela primeira vez, demonstrou-se que uma única dose psicadélica consegue prolongar e amplificar o efeito de um medicamento convencional para dor, semanas depois de o próprio psicadélico já ter sido eliminado.

No futuro, clínicos podem vir a combinar uma sessão única e supervisionada de psilocibina com a terapêutica padrão com gabapentina.

Isso abriria uma alternativa real para a grande fração de pacientes com dor nervosa que hoje obtêm pouco benefício da prescrição.

A equipa de Maiarú já apontou morfina, amitriptilina e duloxetina como os próximos fármacos a testar, em conjunto com outras pesquisas recentes sobre psilocibina e dor crónica.

Cada um deles atende a perfis diferentes de pacientes; por isso, confirmar o efeito em qualquer um teria impacto concreto no dia a dia das prescrições.

O passo seguinte mais óbvio é a transição de camundongos para humanos. Porém, a arquitetura do achado - uma intervenção breve que reprograma a resposta de uma rede a um medicamento que ela reencontra semanas depois - não tem um precedente claro na farmacologia da dor.