Navitoclax tópico e senolíticos: células senescentes na pele envelhecida aceleram a cicatrização

O cuidado com feridas é, por natureza, reativo: o corte acontece e, a partir daí, o corpo entra em ação com coagulação, inflamação e formação de tecido novo.

A proposta de tratar a pele antes de qualquer lesão sempre ficou mais no campo das hipóteses. Um estudo recente resolveu testar essa ideia, aplicando um medicamento em pele envelhecida antes de provocar uma ferida.

O resultado sugeriu cicatrização mais rápida - impulsionada por um mecanismo que os próprios cientistas não esperavam.

Os residentes teimosos da pele

Com o envelhecimento, algumas células deixam de se dividir, mas também não desaparecem. Elas continuam alojadas no tecido e passam a liberar sinais inflamatórios. Os pesquisadores as chamam de “células zumbis” - ou, no termo técnico, células senescentes.

Na pele humana idosa, essas células podem representar cerca de 15% das camadas externa e intermediária. O acúmulo delas tem sido associado a pele mais fina, estrutura enfraquecida e reparo mais lento ao redor de feridas.

O trabalho foi liderado pelo Dr. Daniel S. Roh, cirurgião reconstrutivo da Faculdade de Medicina Aram V. Chobanian e Avedisian da Universidade de Boston (BUMC).

A estratégia do grupo foi simples: remover essas células da pele envelhecida e observar o que viria depois.

O experimento com aplicação tópica

O fármaco escolhido foi o navitoclax, que faz parte da classe dos senolíticos.

Esses medicamentos eliminam células envelhecidas ao bloquear proteínas que prolongam sua sobrevivência além do apropriado.

Como as células senescentes dependem dessas mesmas proteínas de “sobrevida”, uma dose baixa tende a empurrá-las para a autodestruição, enquanto células saudáveis ficam, em grande parte, preservadas.

Ensaios anteriores em humanos usaram versões orais e esbarraram em efeitos adversos, como queda de plaquetas. A equipe de Boston optou por outra via.

Eles aplicaram o medicamento em baixa concentração no dorso de camundongos de 24 meses por cinco dias, sob um curativo transparente. Esses animais correspondem, em termos de envelhecimento, a pessoas na faixa dos 70 anos.

Fechamento mais rápido da ferida

Concluídos os cinco dias, os pesquisadores fizeram uma pequena ferida em cada camundongo e registraram fotos da área a cada três dias. A pele tratada se recombinou de volta com velocidade visivelmente maior.

No 18º dia, um terço dos animais tratados já estava com a ferida totalmente fechada - e, entre os não tratados, nenhum havia chegado a esse ponto. No 24º dia, 80% do grupo tratado tinha cicatrizado, contra 56% no grupo controle.

Antes mesmo de qualquer lesão, a pele exposta ao navitoclax já apresentava diferenças no nível celular.

A análise de amostras de tecido indicou menos marcadores de envelhecimento celular, incluindo proteínas e enzimas que os cientistas costumam usar para identificar células senescentes em amostras de laboratório.

Uma inflamação que ajudou

Um achado, porém, surpreendeu a equipe. Logo após o regime de cinco dias, a pele ficou inflamada.

Houve maior entrada de células do sistema imune, e macrófagos - células que ajudam a remover detritos - se acumularam nas duas camadas da pele.

Em geral, inflamação é sinónimo de problema, mas aqui o quadro pareceu diferente. Esse aumento imune breve pode ter “preparado” o tecido para uma agressão futura.

Quando a ferida foi criada, a pele se fechou mais depressa do que a pele envelhecida não tratada, e os sistemas de reparo já estavam em estado de prontidão.

À medida que as células senescentes morrem, é provável que liberem conteúdos internos que funcionam como sinais de alarme. Os macrófagos respondem e ficam posicionados para agir diante de uma lesão.

Uma explosão inflamatória curta e controlada pode ser simplesmente o “custo” de limpar esse material envelhecido.

Mudanças abaixo da superfície

Para entender o que estava acontecendo no nível molecular, o grupo avaliou a atividade de genes na pele tratada e na pele não tratada.

Centenas de genes apresentaram alterações. O padrão observado foi compatível com morte celular programada - o mecanismo pelo qual o medicamento elimina seus alvos.

O que chamou ainda mais atenção foi que processos ligados à cicatrização foram ativados mesmo sem existir ferida naquele momento.

Genes relacionados à coagulação do sangue, formação de novos vasos, divisão celular e produção de colágeno exibiram atividade aumentada na pele tratada.

Na pele envelhecida, grande parte do colágeno se perde, e o colágeno remanescente tende a ficar fragmentado - um padrão bem documentado do envelhecimento cutâneo.

O tratamento pareceu direcionar as células para um perfil mais “jovem” de produção, ao menos do ponto de vista da expressão génica.

Mantendo o tratamento restrito ao local

Outra questão envolve o uso mais amplo de senolíticos. Esses fármacos ainda não chegaram ao uso rotineiro, em parte por causa de efeitos colaterais.

Nas versões orais testadas antes, houve redução de plaquetas e alterações em células do sistema imune, o que dificultou tratamentos mais prolongados. A aplicação tópica evitou os dois problemas.

Exames de sangue nos camundongos tratados mostraram plaquetas em níveis normais e neutrófilos ligeiramente elevados.

Tudo indica que o medicamento permaneceu principalmente onde foi aplicado, sem se espalhar de forma relevante pela corrente sanguínea.

Os pesquisadores também destacaram o que não aconteceu. Camundongos jovens, com apenas dois meses, receberam o mesmo regime e não apresentaram queda nos marcadores de senescência.

Isso sugere que o fármaco atua sobretudo onde há muitos alvos disponíveis, e não quando essas células aparecem de forma pontual.

Remoção de células envelhecidas antes de cirurgia

A aplicação mais imediata aponta para o preparo pré-operatório de pacientes mais velhos. Cirurgias eletivas e reconstrutivas em idosos frequentemente enfrentam cicatrização lenta, abertura de pontos e infeções.

Um tratamento curto na pele antes das incisões poderia alterar essas probabilidades.

Até este estudo, ninguém havia demonstrado que um senolítico tópico poderia acelerar a cicatrização em mamíferos idosos, ao mesmo tempo em que evita os custos sistémicos da administração oral.

Os dados indicam uma nova forma de preparar tecido envelhecido para reparo. Senolíticos diferentes podem se adequar melhor a faixas etárias distintas ou a tipos específicos de ferida, e ensaios em humanos devem vir na sequência.

Por enquanto, a ideia de eliminar células envelhecidas antes de uma cirurgia ganhou suporte experimental e pode oferecer aos idosos um motivo a menos para temer uma recuperação arrastada.