Cromossomo X, lúpus e OneK1K: estudo do Garvan mapeia 1.25 milhão de células imunes

Uma teoria bastante difundida sustenta que as diferenças imunológicas entre homens e mulheres têm origem no cromossomo X.

Como as mulheres possuem duas cópias e os homens apenas uma, esse cromossomo extra sempre pareceu o candidato mais óbvio para explicar a disparidade.

No entanto, um estudo que acabou de mapear mais de um milhão de células do sistema imune indica que o cromossomo X participa menos do que se imaginava. A principal fonte dessas diferenças aparece em um lugar que muitos pesquisadores não estavam a observar.

A proporção desigual

O lúpus evidencia essa discrepância com mais clareza do que quase qualquer outra doença autoimune.

Ao longo de décadas de dados clínicos, o padrão manteve-se notavelmente estável: cerca de nove mulheres recebem o diagnóstico para cada homem.

A Dra. Seyhan Yazar, do Garvan Institute of Medical Research, em Sydney, liderou um estudo recente para investigar essa questão.

A proposta era ir além das explicações hormonais e verificar se as células imunes femininas trazem, por si só, um “plano” biológico que favorece a inflamação.

Em parceria com colaboradores, a equipa da Dra. Yazar recolheu amostras de sangue de quase 1,000 adultos saudáveis.

O trabalho resultou no maior mapa de célula única já realizado sobre diferenças imunológicas entre os sexos, com o objetivo de compreender por que as doenças autoimunes atingem as mulheres de forma tão desproporcional.

Dentro de um milhão de células

Como parte de um projeto australiano chamado OneK1K, os pesquisadores sequenciaram mais de 1.25 milhão de células do sistema imune desses voluntários.

Essas células circulam no sangue e sustentam a defesa diária do organismo. Estudos anteriores dependiam de análises de sangue em massa, que acabam por fazer uma média da atividade de populações celulares misturadas.

Esse tipo de abordagem tende a “alisar” justamente os sinais que os cientistas procuram detectar.

Ao analisar cada célula separadamente, a equipa conseguiu identificar comportamentos específicos de cada sexo que, com métodos anteriores, eram praticamente apagados.

Assim, padrões que ficavam invisíveis quando tudo era visto em conjunto passaram a ser atribuídos a tipos celulares concretos e a genes determinados.

Dois planos diferentes

Nos homens, apareceu uma proporção maior de monócitos - células de resposta rápida que lidam com ameaças bacterianas.

A atividade genética masculina mostrou-se mais direcionada a funções de manutenção básica, como produção de proteínas e conservação do funcionamento celular.

Nas mulheres, por outro lado, havia mais células B e células T regulatórias - células associadas à produção de anticorpos e ao controlo da resposta imune. A atividade genética feminina inclinou-se fortemente para processos inflamatórios.

O padrão foi consistente o bastante para funcionar como uma distinção de referência entre os sistemas imunes masculino e feminino.

Mesmo com o mesmo sangue e a mesma circulação, surgem duas formas diferentes de “vigiar” o organismo contra problemas.

Diferenças ao nível genético

Para chegar às bases genéticas, o grupo avaliou reguladores genéticos que determinam com que intensidade genes próximos são ativados.

Pequenas variações nesses reguladores podem levar conjuntos inteiros de genes a comportarem-se de modo distinto em um sexo em comparação ao outro.

Ainda assim, grande parte da investigação genética costuma assumir que esses reguladores funcionam da mesma forma em todas as pessoas.

A equipa do Garvan identificou mais de 1,000 reguladores que atuavam de maneira diferente nas células imunes masculinas e femininas, sugerindo por que um dos sexos permanece mais predisposto à inflamação.

“Esta é a primeira vez que mostramos que essas diferenças acontecem no nível do controlo genético”, disse a Dra. Sara Ballouz, coautora do artigo.

Uma reviravolta surpreendente

Na imunologia, a suposição padrão sempre foi a de que as diferenças entre os sexos provêm dos cromossomos X e Y. O cromossomo X concentra um número incomum de genes ligados ao sistema imune, e as mulheres carregam duas cópias dele.

O novo conjunto de dados, porém, indicou que os cromossomos X e Y fazem muito menos desse “trabalho” do que se esperava.

A maioria dos interruptores específicos de cada sexo localiza-se nos autossomos, os cromossomos partilhados por homens e mulheres - algo que ainda não tinha sido mapeado dessa forma em adultos saudáveis.

Em outras palavras, a tendência à inflamação parece estar codificada em cromossomos que todos possuem, mas com reguladores ajustados de forma diferente nas células masculinas e femininas.

Uma ligação com o lúpus

Em seguida, os pesquisadores conectaram interruptores específicos ao risco de doença. Dois chamaram a atenção, ambos associados ao lúpus eritematoso sistêmico, o nome formal do lúpus.

Um deles fica próximo a um gene que se apresenta mais ativo em certas células imunes femininas do que nas masculinas. O outro controla, de modo semelhante, um gene em monócitos. Ambos já tinham sido associados ao lúpus em pacientes.

O que ainda não havia sido demonstrado é que essas configurações também existem em pessoas saudáveis, quando a doença ainda não está presente.

Ou seja, as células imunes femininas já partiam, por padrão, de um estado mais inclinado à inflamação, mesmo sem sinais de doença.

O sistema imune pode errar

Um sistema imune muito reativo responde com mais rapidez a ameaças virais e produz respostas de anticorpos mais fortes. Esse é um dos motivos pelos quais, em geral, mulheres adultas tendem a reagir de forma mais robusta a vacinas do que homens.

Essa mesma sensibilidade de “gatilho curto”, contudo, aumenta a probabilidade de o sistema inteiro falhar.

Quando a deteção de ameaças está altamente ativa, até células saudáveis podem ser interpretadas como alvos.

Isso pode desencadear ataques autoimunes contra articulações, rins ou nervos. Os homens ficam no lado oposto dessa mesma equação.

Com inflamação basal mais baixa, o sistema imune masculino tende a ter menor probabilidade de atacar os próprios tecidos - mas torna-se mais vulnerável a infeções virais e a muitos cancros não reprodutivos.

Implicações mais amplas do estudo

Hoje, grande parte dos tratamentos para lúpus e condições semelhantes atua suprimindo o sistema imune de forma ampla.

Para muitos pacientes, isso funciona, mas pode causar efeitos adversos que vão de infeções à perda óssea. Para o coautor, professor Joseph Powell, do Garvan, o avanço passa pela medicina de precisão.

“Os tratamentos precisam ser ajustados não apenas à doença, mas a como o sistema imune de um paciente funciona”, afirmou Powell.

O que este estudo estabelece é uma linha de base genética própria do sistema imune feminino, incorporada em cromossomos que existem nos dois sexos.

A atividade associada à inflamação começa consistentemente mais elevada desde o início, o que muda a forma como os pesquisadores entendem o risco autoimune e o tratamento.