Como a pressão mecânica trava o crescimento do tumor no câncer

Uma célula cancerosa consegue abafar sinais de alerta, ignorar os “freios” e reprogramar regras que dizem às células normais quando parar de crescer - e, na prática, rompe quase todas elas.

Ainda assim, existe uma exigência que ela não consegue contornar: para se dividir, a célula precisa atingir um certo tamanho.

Esse requisito de tamanho está no centro de um enigma que intriga investigadores há décadas.

Sabe-se de forma consistente que a pressão física do tecido ao redor desacelera o crescimento de um tumor. O que faltava era entender, no nível de cada célula, por que isso acontece.

Um quebra-cabeça de mecânica

O Dr. Eóin McEvoy, professor associado de engenharia biomédica na University of Galway, na Irlanda, decidiu investigar a questão.

O objetivo era descobrir o que ocorre dentro das células cancerosas quando o tumor é “apertado” pelo ambiente ao seu redor.

Para isso, o Dr. McEvoy reuniu-se a colaboradores internacionais e criou um modelo computacional capaz de acompanhar, ao mesmo tempo, milhares de células.

Como simulações desse tipo costumam ser muito lentas, a equipa acelerou os cálculos usando uma rede neuronal.

Trabalhos antigos já sugeriam esse efeito. Um artigo de 1997, por exemplo, mediu a pressão capaz de travar o crescimento de aglomerados tumorais cultivados em laboratório.

No entanto, na escala celular, o mecanismo permanecia uma “caixa-preta”. Este estudo foi atrás do que estava escondido.

Como as células ficam maiores

Antes de se dividir em duas, qualquer célula precisa crescer. Para isso, ela acumula material novo - proteínas e outros blocos moleculares de construção - e esse acúmulo puxa água para dentro por um processo chamado osmose.

É esse fluxo de água que, de facto, faz a célula aumentar de tamanho. À medida que mais moléculas se juntam no interior, a água atravessa a membrana para equilibrar a concentração, e a célula incha. Quando alcança um tamanho mínimo, o processo de divisão celular é acionado.

Em tecidos saudáveis, essa sequência é bem compreendida. Já dentro de um tumor - onde as células se comprimem mutuamente e também pressionam o tecido à volta - o que se passava era menos claro. O novo modelo tornou visível o efeito do “aperto”.

A pressão faz força contrária

Quando um tumor cresce em tecido denso, cada célula adicional intensifica a compressão.

O material circundante reage empurrando de volta e aumenta a carga mecânica sobre as células localizadas no núcleo do tumor.

De acordo com o modelo, dentro de cada célula comprimida essa carga eleva a pressão do fluido interno, que passa a contrariar a força osmótica que normalmente atrai água para dentro.

Quando a pressão interna supera a osmose, a direção do fluxo muda: em vez de entrar, a água sai.

O volume diminui. O crescimento fica estagnado antes que a célula atinja o tamanho necessário para se dividir.

A simulação mostrou essa disputa a acontecer célula por célula, espalhando-se por todo um tumor virtual.

Testes com tumores minúsculos

Um resultado computacional só ganha força quando é confrontado com um teste experimental.

A equipa cultivou pequenos esferoides de câncer de mama - aglomerados 3D em forma de esfera que se comportam de modo mais parecido com tumores reais do que culturas planas em placa - dentro de géis com diferentes níveis de rigidez.

Géis mais rígidos significam um “aperto” maior. Já os géis mais macios permitem que o esferoide se expanda.

Ao variar a resistência do gel, os investigadores obtiveram um substituto do ambiente mecânico que um tumor enfrentaria no corpo.

Quando os dados de laboratório foram analisados, os padrões de crescimento dos esferoides coincidiram com o que o modelo previa.

As células nas regiões de núcleo mais denso apareciam mais compactadas e demoravam mais para se dividir - exatamente o desenho que a simulação já tinha antecipado.

Um checkpoint de volume

O que o modelo evidenciou acontece na escala celular, e não na escala do tecido. Embora o câncer quebre a maioria das regras que controlam quando células saudáveis se dividem,

no interior do tumor, os sistemas que desencadeiam a divisão acabam por ignorar muitos dos controlos habituais.

Mesmo assim, se a célula não for grande o suficiente, ela não consegue dividir. Esse é o checkpoint de volume.

A equipa do Dr. McEvoy demonstrou, com detalhe célula a célula, que a compressão física mantém as células tumorais abaixo desse limiar de tamanho.

Essa conclusão coloca uma base biológica nítida onde antes havia apenas suposições.

Até este estudo, a ligação entre pressão externa e divisão travada era inferida, não demonstrada. Agora existe um mecanismo sustentado por números.

Quando a pressão ajuda e atrapalha

Muitos fármacos contra o câncer são pensados para atingir células em divisão. Eles interferem em etapas específicas da divisão celular, funcionando melhor quando as células se dividem rapidamente - e pior quando isso não ocorre.

Pelo mecanismo descrito neste estudo, as células comprimidas podem nem estar a dividir.

Isso faz da compressão mecânica, ao mesmo tempo, uma aliada e um obstáculo no tratamento. Por um lado, a pressão pode reduzir o crescimento do tumor ao impedir que as células alcancem o tamanho exigido para se dividir.

Por outro, as mesmas forças que travam a divisão podem dificultar a penetração de medicamentos nas camadas profundas do tumor, limitando a eficácia.

A mecanoterapia - tratar o câncer alterando o ambiente mecânico, e não apenas a química - vem sendo explorada há anos para melhorar a entrega de fármacos.

Entender como a compressão muda a penetração de medicamentos dá ao campo um alvo mais preciso para novos esquemas terapêuticos.

Implicações para o tratamento do câncer

Antes deste trabalho, a relação entre pressão no tumor e crescimento estagnado não tinha uma explicação no nível da célula - agora tem.

Sob carga mecânica, as células não conseguem puxar água suficiente para chegar ao tamanho necessário para a divisão, e por isso ficam “paradas”.

A partir daqui, o que muda é o espaço de possibilidades para desenhar tratamentos. Se um medicamento falha porque as células comprimidas não estão a dividir, reduzir primeiro essa compressão pode permitir que o fármaco funcione.

Também é possível que a própria pressão venha a ser usada de forma terapêutica onde a química não deu resultado.

Não é que clínicos vão adotar ferramentas de pressão amanhã. Mas o modelo oferece ao campo um caminho para fazer perguntas mais precisas: quais tumores estão mecanicamente travados, quais medicamentos conseguem alcançá-los e onde intervir.